Investigadores reparan circuitos cerebrales defectuosos utilizando nanotecnología

Investigadores reparan circuitos cerebrales defectuosos utilizando nanotecnología

Trabajando con ratones y tejidos humanos, los investigadores de Johns Hopkins Medicine informan de nuevas pruebas de que una proteína bombeada de algunas, pero no todas, las poblaciones de células "auxiliares" en el cerebro, llamadas astrocitos, desempeña un papel específico en la dirección de la formación de conexiones entre neuronas necesarias para aprender y formar nuevos recuerdos.

Utilizando ratones genéticamente modificados y criados con menos conexiones de este tipo, los investigadores realizaron experimentos de prueba de concepto que muestran que podrían administrar proteínas correctivas a través de nanopartículas para reemplazar la proteína faltante necesaria para las "reparaciones de carreteras" en la carretera neural defectuosa.

Dado que tales redes conectivas se pierden o se dañan por enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o ciertos tipos de discapacidad intelectual, como la enfermedad de Norrie, los investigadores dicen que sus hallazgos avanzan en los esfuerzos para regenerar y reparar las redes y potencialmente restaurar la función cerebral normal.

Los hallazgos se describen en la edición de mayo de Nature Neuroscience.

"Estamos analizando la biología fundamental de cómo funcionan los astrocitos, pero quizás hemos descubierto un nuevo objetivo para algún día intervenir en enfermedades neurodegenerativas con terapias novedosas", dice Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., el Director John W. Griffin del Brain Science Institute y profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

"Aunque todos los astrocitos se parecen en el cerebro, teníamos la impresión de que podrían tener roles especializados en el cerebro debido a las diferencias regionales en la función del cerebro y a los cambios observados en ciertas enfermedades", dice Rothstein. "La esperanza es que aprender a aprovechar las diferencias individuales en estas poblaciones distintas de astrocitos puede permitirnos dirigir el desarrollo cerebral o incluso revertir los efectos de ciertas afecciones cerebrales, y nuestros estudios actuales han avanzado esa esperanza".

Astrocitos rojos 8.3 en la columna vertebral de un ratón. (Crédito: laboratorio Rothstein)

En el cerebro, los astrocitos son las células de soporte que actúan como guías para dirigir nuevas células, promover la señalización química y limpiar los subproductos del metabolismo de las células cerebrales.

El equipo de Rothstein se centró en una proteína de astrocitos particular, el transportador de glutamato-1, que estudios previos sugirieron que se perdió de los astrocitos en ciertas partes del cerebro con enfermedades neurodegenerativas. Al igual que una aspiradora biológica, la proteína normalmente absorbe el glutamato "mensajero" químico de los espacios entre las neuronas después de que se envía un mensaje a otra célula, un paso necesario para finalizar la transmisión y evitar la acumulación de niveles tóxicos de glutamato.

Cuando estos transportadores de glutamato desaparecen de ciertas partes del cerebro, como la corteza motora y la médula espinal en personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el glutamato permanece demasiado tiempo, enviando mensajes que sobreexcitan y matan las células.

Para descubrir cómo el cerebro decide qué células necesitan los transportadores de glutamato, Rothstein y sus colegas se centraron en la región del ADN frente al gen que generalmente controla el interruptor de encendido y apagado necesario para fabricar la proteína. Diseñaron genéticamente ratones para brillar en rojo en cada célula donde se activa el gen.

Normalmente, el transportador de glutamato se enciende en todos los astrocitos. Pero, al usar segmentos de código de ADN de entre 1,000 y 7,000 bits del interruptor de encendido / apagado para glutamato, todas las células en el cerebro brillaron en rojo, incluidas las neuronas. No fue hasta que los investigadores probaron la secuencia más grande de un código de ADN de 8,300 bits de esta ubicación que los investigadores comenzaron a ver alguna selección en los glóbulos rojos. Estos glóbulos rojos eran todos astrocitos, pero solo en ciertas capas de la corteza cerebral en ratones.

Debido a que podían identificar estos "8.3 astrocitos rojos", los investigadores pensaron que podrían tener una función específica diferente de otros astrocitos en el cerebro. Para descubrir con mayor precisión lo que hacen estos 8.3 astrocitos rojos en el cerebro, los investigadores utilizaron una máquina de clasificación celular para separar los astrocitos rojos de los no coloreados en el tejido cortical del cerebro del ratón, y luego identificaron qué genes se activaron mucho más que niveles habituales en rojo en comparación con las poblaciones de células incoloras. Los investigadores encontraron que los 8.3 astrocitos rojos activan altos niveles de un gen que codifica una proteína diferente conocida como Norrin.

El equipo de Rothstein tomó neuronas de cerebros de ratones normales, las trató con Norrin y descubrió que esas neuronas crecían más de las "ramas", o extensiones, utilizadas para transmitir mensajes químicos entre las células cerebrales. Luego, dice Rothstein, los investigadores observaron los cerebros de los ratones diseñados para carecer de Norrin, y vieron que estas neuronas tenían menos ramas que en los ratones sanos que produjeron Norrin.

En otro conjunto de experimentos, el equipo de investigación tomó el código de ADN de Norrin más el ADN de "ubicación" de 8.300 y los reunió en nanopartículas liberables. Cuando inyectaron las nanopartículas de Norrin en los cerebros de ratones diseñados sin Norrin, las neuronas en estos ratones comenzaron a crecer rápidamente muchas más ramas, un proceso que sugiere la reparación de las redes neuronales. Repitieron estos experimentos con neuronas humanas también.

Rothstein señala que las mutaciones en la proteína Norrin que reducen los niveles de la proteína en las personas causan la enfermedad de Norrie, un trastorno genético raro que puede conducir a la ceguera en la infancia y la discapacidad intelectual. Debido a que los investigadores pudieron desarrollar nuevas ramas para la comunicación, creen que algún día podría ser posible usar Norrin para tratar algunos tipos de discapacidades intelectuales, como la enfermedad de Norrie.

Para sus próximos pasos, los investigadores están investigando si Norrin puede reparar conexiones en el cerebro de modelos animales con enfermedades neurodegenerativas, y en preparación para el éxito potencial, Miller y Rothstein han presentado una patente para Norrin. (Fuente: Medicina Johns Hopkins)

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